<p>這是探索mRNA的前景、挑戰(zhàn)和未來的系列文章的第一部分。</p> <p>&nbsp;</p> <p>讓我們數(shù)一數(shù)我們的幸運(yùn)。</p> <p>&nbsp;</p> <p>我們?nèi)栽谂[脫COVID-19大流行，它擴(kuò)大了我們的工作詞匯量，為公共詞匯提供了新的(誠然大部分是悲觀的)詞匯和概念。(例如:刺突蛋白、插管、N-95、快速抗原檢測。)我們可能不會在演講中充斥著這些術(shù)語，但我們現(xiàn)在至少對它們已經(jīng)相當(dāng)熟悉了。</p> <p>&nbsp;</p> <p>就像希望勇敢地從潘多拉的盒子里爬出來一樣，最后出現(xiàn)的是一個更樂觀的小名詞:mRNA。由于一種全新的疫苗，曾經(jīng)只有生物專業(yè)的人才知道的信使RNA (mRNA)&mdash;&mdash;更正式的名稱是信使RNA&mdash;&mdash;已經(jīng)進(jìn)入了社會的詞匯列表。</p> <p>&nbsp;</p> <p>疫苗的研制很少能超過脫皮的速度。但信使rna疫苗是通過&ldquo;曲速行動&rdquo;(Operation Warp Speed)推向商業(yè)可行性的，這是一個于2020年設(shè)立的聯(lián)邦計劃，旨在加速任何可能延緩COVID-19最嚴(yán)重癥狀的疫苗的開發(fā)。</p> <p>&nbsp;</p> <p>自2020年12月獲得食品和藥物管理局的緊急使用授權(quán)以來，已經(jīng)有超過120億劑基于mrna的COVID-19疫苗被注射到人們的懷里。在安全性和有效性方面，它們優(yōu)于通過傳統(tǒng)手段制造的其他COVID-19疫苗。今天，科學(xué)家們正在開發(fā)各種其他傳染病的mRNA疫苗，包括癌癥。</p> <p>&nbsp;</p> <p>信使rna可能是許多疫苗的優(yōu)越材料，尤其是當(dāng)病原體不斷快速進(jìn)化出新的菌株時，這是有充分理由的。但是，實(shí)現(xiàn)mRNA的全部潛力意味著要解決一些不可忽視的挑戰(zhàn)，斯坦福大學(xué)的研究人員正在應(yīng)對這些挑戰(zhàn)。其中包括:如何使劑量更有效;以及如何將藥物送到該去的地方。解決方案可能取決于如何實(shí)施。</p> <p>&nbsp;</p> <p><span class="h1"><strong>信使rna在脂肪團(tuán)表達(dá)上的瘋狂之旅</strong></span></p> <p>&nbsp;</p> <p>細(xì)胞核是我們基因組的家園，它不會讓它包圍的22000多個基因中的任何一個離開。但這些由dna構(gòu)成的基因可以以更小的RNA鏈的形式復(fù)制，這是一種可以離開細(xì)胞核的dna二重身物質(zhì)。每個mRNA分子的任務(wù)是將其編碼的蛋白質(zhì)的遺傳配方(因此&ldquo;m&rdquo;代表&ldquo;信息&rdquo;)攜帶到細(xì)胞質(zhì)&mdash;&mdash;細(xì)胞核外的所有細(xì)胞領(lǐng)地。這是一種分子機(jī)器&mdash;&mdash;被稱為核糖體的蛋白質(zhì)印刷機(jī)&mdash;&mdash;大量出沒的地方。核糖體知道如何讀取任何mRNA的配方，并在瞬間制備出一批指定的蛋白質(zhì)。這些都是經(jīng)過億萬年進(jìn)化磨礪而運(yùn)轉(zhuǎn)良好的機(jī)器。</p> <p>&nbsp;</p> <p>相比之下，在細(xì)胞外制造蛋白質(zhì)通常是一件繁瑣的事情。就像不同的烹飪作品需要非常不同的材料一樣&mdash;&mdash;烹飪?nèi)萜?、時間、混合方法和烤箱溫度&mdash;&mdash;每種蛋白質(zhì)都有自己獨(dú)特的制造規(guī)格。</p> <p>&nbsp;</p> <p>mRNA技術(shù)的成功在于將蛋白質(zhì)制造的繁重工作外包給終極蛋白質(zhì)工廠:我們自己的細(xì)胞，每個細(xì)胞可以容納多達(dá)數(shù)百萬個核糖體&mdash;&mdash;你可以要求的所有最先進(jìn)的蛋白質(zhì)生產(chǎn)設(shè)備。順便說一下，那些核糖體并不關(guān)心mRNA來自哪里。科學(xué)家可以給核糖體注入任何一條mRNA鏈，核糖體就會制造出這條mRNA鏈所指定的蛋白質(zhì)的多個副本，并折疊成正確的形狀來完成其預(yù)期的工作。</p> <p>&nbsp;</p> <p>這對生物技術(shù)行業(yè)來說是個好消息，因為生物技術(shù)行業(yè)可以快速合成大量的信使rna分子，指定任何所需的蛋白質(zhì)，或者來自病原體的蛋白質(zhì)塊。(大多數(shù)疫苗都是由蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)塊組成的。接觸它們會訓(xùn)練免疫系統(tǒng)對病原體發(fā)起攻擊。)</p> <p>&nbsp;</p> <p>好吧。因此，合成信使rna對生物技術(shù)學(xué)家來說是小菜一碟。但是把它送到正確的細(xì)胞，一旦進(jìn)入核糖體&hellip;這需要獨(dú)創(chuàng)性。簡單地將裸mRNA注射到某人的靜脈中，它很快就會被血液或組織中的酶分解。這是非常微妙的。信使rna也不能輕而易舉地穿過細(xì)胞的保護(hù)外層膜。</p> <p>&nbsp;</p> <p>你需要一輛送貨車。</p> <p>&nbsp;</p> <p>COVID-19 mRNA疫苗已通過稱為脂質(zhì)納米顆粒(脂質(zhì)是&ldquo;脂肪物質(zhì)&rdquo;的科學(xué)術(shù)語)的馱運(yùn)卡車進(jìn)入我們的細(xì)胞。脂質(zhì)納米顆粒，或LNPs，是美化的脂肪球。</p> <p>&nbsp;</p> <p>斯坦福大學(xué)化學(xué)教授Bob Waymouth博士說:&ldquo;LNP是一種粗糙的嘗試，它像病毒一樣謀生。&rdquo;&ldquo;病毒非常擅長進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，這樣它們就可以自我復(fù)制。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>脂質(zhì)納米顆粒是由四種成分組成的球體，直徑約為100納米(巧合的是，引起COVID-19的病毒的大小)。兩種成分穩(wěn)定了脂質(zhì)納米顆粒的化學(xué)成分。一種是防止脂質(zhì)納米顆粒像脂肪團(tuán)一樣聚集在一起。第四個，最關(guān)鍵的成分是一堆線性的脂肪分子，沿著它們的長度通常帶正電荷。mRNA鏈沿其長度帶負(fù)電荷。我們都知道(尤其是在電子領(lǐng)域)，異性相吸。因此，兩者結(jié)合在一起，將mRNA錨定在脂質(zhì)納米顆粒上。單個脂質(zhì)納米顆?？梢园鼣?shù)百或數(shù)千個mRNA分子。</p> <p>&nbsp;</p> <p>脂質(zhì)納米顆粒被配制成可將其信使rna安全地運(yùn)送到細(xì)胞并釋放。這將釋放mRNA分子，使其快速進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)并爬上其常駐核糖體。但實(shí)際上，通過脂質(zhì)納米顆粒走私進(jìn)入細(xì)胞的mRNA中，只有大約10%最終會產(chǎn)生蛋白質(zhì)。</p> <p>&nbsp;</p> <p>Waymouth說:&ldquo;LNPs在放手方面有問題。</p> <p>&nbsp;</p> <p>另一個問題是:大多數(shù)脂質(zhì)納米顆粒一開始就無法到達(dá)所需的細(xì)胞。一旦注射，脂質(zhì)納米顆粒傾向于流向特定的器官和細(xì)胞類型。在靜脈注射后，絕大多數(shù)都流向了肝臟&mdash;&mdash;如果你想給肝細(xì)胞用藥，那就太棒了。(Waymouth說，世界各地的公司都在研究基于mrna的藥物，旨在實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。)否則，就不太好了。</p> <p>&nbsp;</p> <p>當(dāng)然，COVID-19疫苗注射到肌肉組織，而不是靜脈。即便如此，動物試驗表明，一些脂質(zhì)納米顆粒攜帶的mRNA降落在肝臟中。更多進(jìn)入肌肉細(xì)胞。Waymouth說，少量的病毒會進(jìn)入其他地方，這可能是COVID-19疫苗的一些副作用的原因。</p> <p>&nbsp;</p> <p>幸運(yùn)的是，其中相當(dāng)一部分到達(dá)了免疫系統(tǒng)中懸掛在肌肉組織或附近淋巴結(jié)中的前線哨兵&ldquo;展示-告訴&rdquo;細(xì)胞。這些免疫細(xì)胞是理想的疫苗靶點(diǎn)。它們吞噬脂質(zhì)納米顆粒，按照攝取的mRNA的指令制造蛋白質(zhì)，將蛋白質(zhì)切成小塊，顯示在它們的表面，讓其他免疫細(xì)胞識別為外來物質(zhì)&mdash;&mdash;這是啟動協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)的關(guān)鍵步驟。</p> <p>&nbsp;</p> <p>脂質(zhì)納米顆粒本身沒有過度毒性，但它們確實(shí)會引起一些炎癥，可能是我們看到的COVID-19疫苗一些更常見的副作用的原因，比如手臂酸、發(fā)燒、發(fā)紅等。</p> <p>&nbsp;</p> <p>有些副作用更令人擔(dān)憂，比如心肌炎，這是一種罕見的由炎癥引起的心臟問題，主要發(fā)生在年輕男性和青春期男孩身上。脂質(zhì)納米顆粒的炎癥潛能，加上它們的游離傾向，是否可能導(dǎo)致一些不太常見但令人不安的COVID-19疫苗相關(guān)癥狀，這是一個懸而未決的問題。(COVID-19本身會帶來更大的心肌炎風(fēng)險。)</p> <p>&nbsp;</p> <p>如果生物醫(yī)學(xué)科學(xué)家能夠?qū)RNA定向到目標(biāo)細(xì)胞或器官，而不是其他地方，這可能會降低副作用的風(fēng)險，這是一個合理的賭注。無可爭議的是，需要注射的疫苗將會減少。浪費(fèi)的少了，就會有更多的資源。當(dāng)你試圖一次性為全世界或接近全世界的人口接種疫苗時，這是值得考慮的。</p> <p>&nbsp;</p> <p>也許有辦法做到這一點(diǎn)。更新、更有效、更有針對性的包裝mRNA的方法可以為其在治療mRNA以外的疾病方面的擴(kuò)展應(yīng)用提供強(qiáng)大的推動力。</p> <p>&nbsp;</p> <blockquote> <p>注：本文由院校官方新聞直譯，僅供參考，不代表指南者留學(xué)態(tài)度觀點(diǎn)。</p> </blockquote>