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芝加哥大學(xué)：科學(xué)家解碼許多癌癥的關(guān)鍵突變

指南者留學(xué) 2024-10-02 11:43:57 閱讀量：1019

<h2 class="c-hero__subhead" style="box-sizing: border-box; font-family: 'ITC Garamond W01 Light', serif; color: #000000; padding: 0px; margin: 0px 0px 2.5rem; font-size: 2.08594rem; grid-area: subhead; line-height: 2.4375rem; white-space: normal; background-color: #ededed;"> </h2> <img style="display: block; margin-left: auto; margin-right: auto;" src="https://info.compassedu.hk/sucai/content/1728531733731/1728531733731.jpg" width="786" height="442" />   在每個(gè)細(xì)胞內(nèi)，在每個(gè)細(xì)胞核內(nèi)，你的持續(xù)存在都取決于一場(chǎng)極其復(fù)雜的舞蹈。蛋白質(zhì)不斷包裹和解開 DNA，即使是微小的失誤也可能導(dǎo)致癌癥。 芝加哥大學(xué)的一項(xiàng)新研究揭示了這種舞蹈中以前不為人知的部分——對(duì)人類健康具有重大影響的部分。 在10月2日發(fā)表在《自然》雜志上的這項(xiàng)研究中，由芝加哥大學(xué)何川教授領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)與德克薩斯大學(xué)圣安東尼奧健康科學(xué)中心（University of Texas Health Science Center at San Antonio）的徐明江教授合作，發(fā)現(xiàn)RNA通過一種稱為TET2的基因，在DNA如何被包裝和儲(chǔ)存在細(xì)胞中起著重要作用。這條通路似乎也解釋了一個(gè)長(zhǎng)期存在的謎題，即為什么這么多癌癥和其他疾病涉及 TET2 相關(guān)突變，并提出了一組新的治療靶點(diǎn)。 “這代表了一個(gè)概念上的突破，”賀建奎說，他是化學(xué)系、生物化學(xué)和分子生物學(xué)系的 John T. Wilson 杰出服務(wù)教授，也是霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究員。 “它不僅為多種疾病的治療提供了靶點(diǎn)，而且我們正在增加生物學(xué)中染色質(zhì)調(diào)節(jié)的宏偉圖景，”他說。“我們希望現(xiàn)實(shí)世界的影響會(huì)非常大。”   <h3 style="box-sizing: border-box; font-family: 'ITC Garamond W01 Light', serif; color: #000000; padding: 0px; margin: 0px 0px 1rem; white-space: normal; background-color: #ededed;">RNA 啟示</h3>   他的實(shí)驗(yàn)室取得了幾項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)<a style="box-sizing: border-box; color: #000000; overflow-wrap: break-word; word-break: break-word; hyphens: auto;" href="https://news.uchicago.edu/story/surprise-discovery-shakes-our-understanding-gene-expression">震撼了我們對(duì)基因表達(dá)方式的看法</a>。2011 年，他們發(fā)現(xiàn)，除了對(duì) DNA 和蛋白質(zhì)的修飾外，對(duì) RNA 的修飾也可能控制基因的表達(dá)。 從那時(shí)起，He 和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了越來越多的方式，RNA 甲基化從根本上參與了<a style="box-sizing: border-box; color: #000000; overflow-wrap: break-word; word-break: break-word; hyphens: auto;" href="https://news.uchicago.edu/story/rna-breakthrough-crops-grow-50-percent-more-potatoes-rice-climate-change">植物</a><a style="box-sizing: border-box; color: #000000; overflow-wrap: break-word; word-break: break-word; hyphens: auto;" href="https://news.uchicago.edu/story/uchicago-scientists-uncover-clues-mysterious-crucial-genetic-process">和動(dòng)物界</a>中基因的打開和關(guān)閉。   有了這個(gè)鏡頭，他們將注意力轉(zhuǎn)向了一個(gè)叫做 TET2 的基因。長(zhǎng)期以來，我們已經(jīng)知道，當(dāng) TET2 或 TET2 相關(guān)基因發(fā)生突變時(shí)，各種問題都會(huì)隨之而來。這些突變發(fā)生在 10-60% 的不同人類白血病病例中，也出現(xiàn)在其他類型的癌癥中。問題是我們不知道為什么——這極大地阻礙了尋找治療方法。 TET 家族的其他成員作用于 DNA，因此多年來，研究人員一直在研究 TET2 對(duì) DNA 的影響。但 He 的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)他們找錯(cuò)了地方：TET2 實(shí)際上會(huì)影響 RNA。 當(dāng)您的細(xì)胞打印自己的遺傳物質(zhì)副本時(shí)，它們必須被整齊地包裝和折疊以備后用;這些包被稱為染色質(zhì)。如果這沒有正確發(fā)生，各種問題可能會(huì)隨之而來。事實(shí)證明，RNA 是這一過程中的關(guān)鍵參與者，其作用由 TET2 通過稱為甲基化的修飾過程控制。   通過一系列巧妙的實(shí)驗(yàn)，去除基因并觀察發(fā)生了什么，He 實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)展示了它是如何工作的。他們發(fā)現(xiàn)，TET2 控制一種稱為 m5C 的修飾在某些類型的 RNA 上發(fā)生的頻率，這種修飾會(huì)吸引一種稱為 MBD6 的蛋白質(zhì)，而 MBD6 又會(huì)控制染色質(zhì)的包裝。   <h3 style="box-sizing: border-box; font-family: 'ITC Garamond W01 Light', serif; color: #000000; padding: 0px; margin: 0px 0px 1rem; white-space: normal; background-color: #ededed;">“靈丹妙藥”</h3> 對(duì)于癌癥研究人員來說，這一發(fā)現(xiàn)最令人興奮的部分是它為他們提供了一套全新的藥物靶點(diǎn)。 “我們希望能從中得到一個(gè)靈丹妙藥，通過靶向由于 TET2 或 IDH 丟失而激活的這種特定途徑，選擇性地?cái)[脫癌細(xì)胞，”He 說，他正在與芝加哥大學(xué)的 <a style="box-sizing: border-box; color: #000000; overflow-wrap: break-word; word-break: break-word; hyphens: auto;" href="https://polsky.uchicago.edu/">Polsky 創(chuàng)業(yè)與創(chuàng)新中心</a>合作，成立一家初創(chuàng)公司來創(chuàng)造這種藥物。 但我們也知道，TET2 突變的后果不是癌癥。TET2 突變也發(fā)生在 70 歲以上的成年人中，并導(dǎo)致心臟病、中風(fēng)、糖尿病和其他炎癥性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，這種情況稱為 <a style="box-sizing: border-box; color: #000000; overflow-wrap: break-word; word-break: break-word; hyphens: auto;" href="https://www.uchicagomedicine.org/cancer/types-treatments/clonal-hematopoiesis-of-indeterminate-potential">CHIP</a>。 “這些患者有 TET2 突變血細(xì)胞，但他們還沒有導(dǎo)致癌癥，”芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)家兼醫(yī)學(xué)助理教授 <a style="box-sizing: border-box; color: #000000; overflow-wrap: break-word; word-break: break-word; hyphens: auto;" href="https://www.uchicagomedicine.org/find-a-physician/physician/caner-saygin">Caner Saygin</a>解釋說，他專門<a style="box-sizing: border-box; color: #000000; overflow-wrap: break-word; word-break: break-word; hyphens: auto;" href="https://www.uchicagomedicine.org/cancer/types-treatments/clonal-hematopoiesis-of-indeterminate-potential">治療 CHIP 患者</a>，并且還與 He 實(shí)驗(yàn)室合作開展了幾個(gè)項(xiàng)目。“但這些 TET2 突變細(xì)胞更具炎癥性，隨著它們的循環(huán)，它們會(huì)導(dǎo)致患心臟、肝臟和腎臟疾病等疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加?，F(xiàn)在，我不能給這些患者開任何東西，因?yàn)樗麄冞€沒有患癌癥，但如果我們能消除那些突變細(xì)胞，我們就可以改善他們的生活。   蛋白質(zhì)不斷包裹和解開 DNA，即使是微小的失誤也可能導(dǎo)致癌癥。 這一發(fā)現(xiàn)也使我們對(duì)染色質(zhì)的理解發(fā)生了根本性的變化，因此也改變了整個(gè)基因表達(dá)。 以前，我們知道一種稱為 m6A 的 RNA 甲基化形式會(huì)影響基因表達(dá)——它的放置和去除會(huì)影響染色質(zhì)的包裝，從而指導(dǎo)哪些 DNA 片段被翻譯成現(xiàn)實(shí)。 但是，如果 m5C 也屬于這一類，則表明這是控制染色質(zhì)和基因表達(dá)的一般機(jī)制，而且可能還有更多。“如果有第二個(gè)，你可以有第三個(gè)、第四個(gè)、第五個(gè)，”何說。“這表明染色質(zhì)上的 RNA 修飾是染色質(zhì)和基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的主要機(jī)制。我們認(rèn)為這條途徑只是冰山一角。

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