<p><span style="caret-color: red; font-size: 14px; color: #545454;">近期，中山大學第一附屬醫(yī)院/香港中文大學于君教授團隊在國際知名期刊《Cancer Cell》（IF=48.8）上發(fā)表了一項突破性研究。該研究揭示了</span><strong><span style="caret-color: red; font-size: 14px; color: #545454;">腸道細菌Fusobacterium nucleatum（Fn）在微衛(wèi)星穩(wěn)定型結直腸癌（MSS CRC）治療中的潛在積極作用</span></strong><span style="caret-color: red; font-size: 14px; color: #545454;">，為免疫治療提供了新的策略。</span></p> <p>&nbsp;</p> <p><img style="display: block; margin-left: auto; margin-right: auto;" src="https://info.compassedu.hk/sucai/content/1728462498573/1728462498573.jpg" width="697" height="422" /></p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;"><span style="font-size: 14px; color: #545454;">作為全球第三大常見癌癥，結直腸癌（CRC）的微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS）是最常見的亞型，占所有病例的85%。<span style="caret-color: red;">盡管免疫檢查點阻斷（ICB）療法在某些癌癥治療中取得了顯著成效，但MSS CRC患者對現(xiàn)有的ICB療法，特別是抗PD-1治療的反應普遍不佳。因此，迫切需要尋找新的治療方法和療效預測標志物。</span></span></p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;">&nbsp;</p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;"><span style="font-size: 14px; color: #545454;">先前的研究表明，腸道微生物群與宿主免疫系統(tǒng)相互作用，可能影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展和免疫治療的效果。在結直腸癌中，F(xiàn)n是一種已知與腫瘤發(fā)展密切相關的腸道細菌。<span style="caret-color: red;">Fn在結直腸癌腫瘤中的豐度往往較高，并且與腫瘤進展呈正相關。此外，F(xiàn)n的豐度在MSS CRC中的腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）中呈正相關，暗示它可能在腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮作用。</span></span></p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;">&nbsp;</p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;"><span style="caret-color: red; font-size: 14px; color: #545454;">基于這些背景，研究團隊提出了Fn可能通過其代謝產物影響CD8⁺ T細胞功能，從而調節(jié)MSS CRC對ICB療法敏感性的假設。為了驗證這一假設，團隊開展了一系列實驗研究，包括臨床樣本分析、動物模型研究、細胞實驗和分子機制探索，以期揭示Fn在MSS CRC免疫微環(huán)境中的作用機制，并評估其作為免疫治療效果預測標志物的潛力。</span></p> <p>&nbsp;</p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;"><span style="font-size: 14px; color: #545454;">在這項研究中，科學家們深入探索了Fn在MSS CRC患者中的作用，特別是在抗PD-1免疫療法的響應性方面。研究開始于一項包含25位MSS CRC患者的臨床試驗，結果顯示，</span><strong><span style="font-size: 14px; color: #545454;">瘤內Fn的高豐度預示著患者對抗PD-1治療的較好反應</span></strong><span style="font-size: 14px; color: #545454;">。為驗證這一發(fā)現(xiàn)，研究團隊進行了糞便微生物移植實驗，將高Fn含量的患者糞便移植到無菌小鼠體內，結果發(fā)現(xiàn)，</span><strong><span style="font-size: 14px; color: #545454;">與移植低Fn含量患者糞便的小鼠相比，高Fn含量組的小鼠對抗PD-1治療的敏感性顯著增強。</span></strong></p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;">&nbsp;</p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;"><span style="font-size: 14px; color: #545454;">進一步的實驗在多種模型中證實了Fn及其代謝產物，特別是丁酸，對抗PD-1療效的增強作用。無論是無菌小鼠、特定病原體無菌（SPF）小鼠，還是免疫人源化小鼠模型，都顯示了</span><strong><span style="font-size: 14px; color: #545454;">Fn及其代謝產物丁酸能夠顯著提高抗PD-1療法的效果</span></strong><span style="font-size: 14px; color: #545454;">。研究者利用同一結直腸癌患者來源的T細胞和結直腸癌類器官進行的共培養(yǎng)實驗，進一步證實了</span><strong><span style="font-size: 14px; color: #545454;">Fn通過其代謝產物，尤其是丁酸，促進抗PD-1療效</span></strong><span style="font-size: 14px; color: #545454;">，為臨床前研究提供了有力的證據。</span></p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;">&nbsp;</p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;"><span style="font-size: 14px; color: #545454;">研究的機制部分揭示，</span><strong><span style="font-size: 14px; color: #545454;">Fn在腫瘤微環(huán)境中產生的丁酸能夠抑制CD8⁺T細胞中的HDAC3/8活性，進而增強TBX21啟動子的H3K27乙?；?，促進TBX21的表達</span></strong><strong><span style="font-size: 14px; color: #545454;">。高水平的TBX21能夠抑制腫瘤浸潤CD8⁺T細胞中PD-1的高表達，緩解CD8⁺T細胞的耗竭，增強其對抗PD-1治療的敏感性。</span></strong><span style="font-size: 14px; color: #545454;">利用組織芯片結合熒光原位雜交（FISH）技術，研究進一步證實了</span><strong><span style="font-size: 14px; color: #545454;">Fn豐度與MSS CRC患者PD-1表達呈負相關</span></strong><span style="font-size: 14px; color: #545454;">，為Fn的促抗PD-1作用提供了分子層面的證據。</span></p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;">&nbsp;</p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;"><span style="font-size: 14px; color: #545454;">為了驗證丁酸在Fn發(fā)揮促抗PD-1中的關鍵作用，研究者對Fn中產生丁酸的關鍵基因進行了敲除，結果證實，</span><strong><span style="font-size: 14px; color: #545454;">該基因的敲除會消除Fn對抗PD-1療效的增強作用</span></strong><span style="font-size: 14px; color: #545454;">?？傊@項研究不僅首次闡明了Fn在調控MSS CRC中抗PD-1免疫治療反應中的潛在作用及其分子機制，而且為免疫人源化小鼠模型中的研究提供了新的視角，為MSS CRC患者的免疫治療提供了新的策略，同時也為抗腫瘤免疫研究開辟了新的方向。</span></p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;">&nbsp;</p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;"><span style="font-size: 14px; color: #545454;"><img style="display: block; margin-left: auto; margin-right: auto;" src="https://info.compassedu.hk/sucai/content/1728462523816/1728462523816.jpg" width="751" height="751" /></span></p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;">&nbsp;</p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;">&nbsp;</p> <p>&nbsp;</p> <p>&nbsp;</p> <p>&nbsp;</p> <p>&nbsp;</p>