<p><img src="https://info.compassedu.hk/sucai/content/1672914518832/1672914518832.jpg" width="808" height="422" />在亨廷頓舞蹈癥中，由突變的HTT基因產(chǎn)生的亨廷頓蛋白的毒性積聚導(dǎo)致大腦中負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)的部分神經(jīng)元的漸進(jìn)性破壞。圖片由亨廷頓病新聞提供。</p> <p>&nbsp;</p> <p>亨廷頓舞蹈癥(HD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)、協(xié)調(diào)和認(rèn)知功能的進(jìn)行性喪失。它是由一種叫做亨廷頓蛋白(HTT)的單一基因突變引起的。全世界有超過20萬人患有這種基因疾病，美國約有3萬人。超過25萬的美國人有從受影響的父母那里遺傳HD的風(fēng)險(xiǎn)。沒有治愈方法。</p> <p>&nbsp;</p> <p>但在2022年12月12日發(fā)表在《自然神經(jīng)科學(xué)》雜志上的一項(xiàng)新研究中，加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院的研究人員和其他地方的同事描述了使用RNA靶向CRISPR/Cas13d技術(shù)開發(fā)一種新的治療策略，專門消除導(dǎo)致HD的有毒RNA。</p> <p>&nbsp;</p> <p>CRISPR是一種基因組編輯工具，允許科學(xué)家在基因組的特定位置添加、刪除或改變遺傳物質(zhì)。它是基于細(xì)菌所使用的一種天然免疫防御系統(tǒng)。然而，目前的策略存在在非預(yù)期位點(diǎn)脫靶編輯的風(fēng)險(xiǎn)，這可能導(dǎo)致永久性和可遺傳的染色體插入或基因組改變。正因?yàn)槿绱?，大量的努力集中在識(shí)別直接靶向RNA而不改變基因組的CRISPR系統(tǒng)上。</p> <p>&nbsp;</p> <p>在HD的情況下，這種情況是由HTT基因中的重復(fù)和破壞性序列引起的。</p> <p>&nbsp;</p> <p>我們的細(xì)胞很難復(fù)制重復(fù)的DNA，這些復(fù)制錯(cuò)誤會(huì)導(dǎo)致重復(fù)序列在每一代都變長，&rdquo;加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院細(xì)胞和分子醫(yī)學(xué)教授、資深研究作者Gene Yeo博士說。</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;在亨廷頓基因中，這些重復(fù)序列有時(shí)會(huì)增長到正常長度的許多倍，由此產(chǎn)生的重復(fù)擴(kuò)增蛋白傾向于聚集并在大腦中被稱為紋狀體的部分形成有毒的團(tuán)塊，這對調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)很重要。紋狀體中功能性神經(jīng)元的喪失最終導(dǎo)致HD癥狀。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>Yeo和他的團(tuán)隊(duì)與加州大學(xué)歐文分校和約翰霍普金斯大學(xué)的同事一起，研究了最近描述的RNA靶向CRISPR技術(shù)是否可以用于影響與HD相關(guān)的RNA (DNA指令和蛋白質(zhì)生產(chǎn)之間的化學(xué)中間體)積累。</p> <p>&nbsp;</p> <p>他們使用病毒載體將療法傳遞到神經(jīng)元培養(yǎng)中，這些培養(yǎng)是由HD患者的干細(xì)胞開發(fā)的，他們發(fā)現(xiàn)這種方法不僅靶向并破壞了突變的RNA分子，而且還清除了有毒的蛋白質(zhì)積聚。他們還證明，其他人類基因的表達(dá)通常不會(huì)受到治療的干擾。</p> <p>&nbsp;</p> <p>Yeo實(shí)驗(yàn)室的研究員Kathryn Morelli博士說:&ldquo;我們的目標(biāo)是設(shè)計(jì)一種只針對導(dǎo)致HD的有毒RNA的治療方法，并且可以保持人類基因組和轉(zhuǎn)錄組的其余部分完整。&rdquo;&ldquo;我們專門在HD患者的細(xì)胞系中篩選了我們的頂級(jí)治療結(jié)構(gòu)，以確保它。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>開發(fā)有效的HD療法已被證明具有挑戰(zhàn)性。例如，在2021年，兩項(xiàng)有前景的基因療法臨床試驗(yàn)因結(jié)果令人失望而停止。這兩種潛在藥物都被吹捧為HD的游戲規(guī)則改變者。目前，雖然藥物可以減輕一些癥狀，但沒有任何治療方法可以改變這種疾病的病程。</p> <p>&nbsp;</p> <p>Yeo說:&ldquo;當(dāng)臨床試驗(yàn)失敗時(shí)，亨廷頓舞蹈癥患者群體遭受了重創(chuàng)，主要原因是靶向特異性和毒性作用。&rdquo;&ldquo;但它們的終止只會(huì)重新激勵(lì)科學(xué)界尋找替代策略。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>楊的實(shí)驗(yàn)室與約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)博士、精神病學(xué)和行為科學(xué)教授段文珍合作，在小鼠身上進(jìn)行臨床前測試。段和共同第一作者吳謙博士發(fā)現(xiàn)，該療法改善了HD小鼠模型的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力，減弱紋狀體退化并降低了毒性蛋白水平。這種改善持續(xù)了至少8個(gè)月，沒有不良反應(yīng)，對其他RNA分子的脫靶效應(yīng)也很小。</p> <p>&nbsp;</p> <p>合著者包括:Maya L. Gosztyla, Ryan J. Marina, Kari Lee, Krysten L. Jones, Megan Huang和Allison Li，都來自加州大學(xué)圣地亞哥分校;劉紅帥，姚敏敏，張創(chuàng)創(chuàng)，約翰霍普金斯大學(xué);北京中醫(yī)藥大學(xué)陳家旭;以及加州大學(xué)歐文分校的查琳&middot;史密斯-蓋特和萊斯利&middot;m&middot;湯普森。</p> <p>&nbsp;</p> <p>這項(xiàng)研究的資金部分來自美國國立衛(wèi)生研究院(資助EY029166, NS103172,MH107367, AI132122, HG004659, HG009889, NS099397, NS124084, T32GM008666)，貝夫&middot;哈蒂格&middot;亨廷頓氏病基金會(huì)，NIH NS112654-03博士后獎(jiǎng)學(xué)金，加州大學(xué)校長博士后獎(jiǎng)學(xué)金，保羅&middot;艾倫基金會(huì)，中國留學(xué)基金委和中國國家自然科學(xué)基金(82174278和81973748)，遺傳性疾病基金會(huì)，NIH博士預(yù)科獎(jiǎng)學(xué)金(NS111859)，國家科學(xué)基金會(huì)研究生研究獎(jiǎng)學(xué)金(DGE-2038238)，肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良基金會(huì)博士研究獎(jiǎng)學(xué)金，女性科學(xué)協(xié)會(huì)獎(jiǎng)學(xué)金和Triton研究和尤里卡的體驗(yàn)式學(xué)習(xí)獎(jiǎng)學(xué)金!研究獎(jiǎng)學(xué)金。</p> <p>&nbsp;</p> <p>披露:Gene Yeo是Jumpcode Genomics的科學(xué)顧問委員會(huì)成員，也是Locanabio和Eclipse BioInnovations的聯(lián)合創(chuàng)始人、董事會(huì)成員、科學(xué)顧問委員會(huì)成員、股權(quán)持有人和有償顧問。他也是新加坡國立大學(xué)的特聘客座教授。</p> <p>&nbsp;</p> <blockquote> <p>注：本文由院校官方新聞直譯，僅供參考，不代表指南者留學(xué)態(tài)度觀點(diǎn)。</p> </blockquote>