<p><img src="https://info.compassedu.hk/sucai/content/1672914518832/1672914518832.jpg" width="808" height="422" />在亨廷頓舞蹈癥中，由突變的HTT基因產(chǎn)生的亨廷頓蛋白的毒性積聚導(dǎo)致大腦中負責調(diào)節(jié)運動的部分神經(jīng)元的漸進性破壞。圖片由亨廷頓病新聞提供。</p> <p>&nbsp;</p> <p>亨廷頓舞蹈癥(HD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，會導(dǎo)致運動、協(xié)調(diào)和認知功能的進行性喪失。它是由一種叫做亨廷頓蛋白(HTT)的單一基因突變引起的。全世界有超過20萬人患有這種基因疾病，美國約有3萬人。超過25萬的美國人有從受影響的父母那里遺傳HD的風險。沒有治愈方法。</p> <p>&nbsp;</p> <p>但在2022年12月12日發(fā)表在《自然神經(jīng)科學》雜志上的一項新研究中，加州大學圣地亞哥醫(yī)學院的研究人員和其他地方的同事描述了使用RNA靶向CRISPR/Cas13d技術(shù)開發(fā)一種新的治療策略，專門消除導(dǎo)致HD的有毒RNA。</p> <p>&nbsp;</p> <p>CRISPR是一種基因組編輯工具，允許科學家在基因組的特定位置添加、刪除或改變遺傳物質(zhì)。它是基于細菌所使用的一種天然免疫防御系統(tǒng)。然而，目前的策略存在在非預(yù)期位點脫靶編輯的風險，這可能導(dǎo)致永久性和可遺傳的染色體插入或基因組改變。正因為如此，大量的努力集中在識別直接靶向RNA而不改變基因組的CRISPR系統(tǒng)上。</p> <p>&nbsp;</p> <p>在HD的情況下，這種情況是由HTT基因中的重復(fù)和破壞性序列引起的。</p> <p>&nbsp;</p> <p>我們的細胞很難復(fù)制重復(fù)的DNA，這些復(fù)制錯誤會導(dǎo)致重復(fù)序列在每一代都變長，&rdquo;加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院細胞和分子醫(yī)學教授、資深研究作者Gene Yeo博士說。</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;在亨廷頓基因中，這些重復(fù)序列有時會增長到正常長度的許多倍，由此產(chǎn)生的重復(fù)擴增蛋白傾向于聚集并在大腦中被稱為紋狀體的部分形成有毒的團塊，這對調(diào)節(jié)運動很重要。紋狀體中功能性神經(jīng)元的喪失最終導(dǎo)致HD癥狀。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>Yeo和他的團隊與加州大學歐文分校和約翰霍普金斯大學的同事一起，研究了最近描述的RNA靶向CRISPR技術(shù)是否可以用于影響與HD相關(guān)的RNA (DNA指令和蛋白質(zhì)生產(chǎn)之間的化學中間體)積累。</p> <p>&nbsp;</p> <p>他們使用病毒載體將療法傳遞到神經(jīng)元培養(yǎng)中，這些培養(yǎng)是由HD患者的干細胞開發(fā)的，他們發(fā)現(xiàn)這種方法不僅靶向并破壞了突變的RNA分子，而且還清除了有毒的蛋白質(zhì)積聚。他們還證明，其他人類基因的表達通常不會受到治療的干擾。</p> <p>&nbsp;</p> <p>Yeo實驗室的研究員Kathryn Morelli博士說:&ldquo;我們的目標是設(shè)計一種只針對導(dǎo)致HD的有毒RNA的治療方法，并且可以保持人類基因組和轉(zhuǎn)錄組的其余部分完整。&rdquo;&ldquo;我們專門在HD患者的細胞系中篩選了我們的頂級治療結(jié)構(gòu)，以確保它。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>開發(fā)有效的HD療法已被證明具有挑戰(zhàn)性。例如，在2021年，兩項有前景的基因療法臨床試驗因結(jié)果令人失望而停止。這兩種潛在藥物都被吹捧為HD的游戲規(guī)則改變者。目前，雖然藥物可以減輕一些癥狀，但沒有任何治療方法可以改變這種疾病的病程。</p> <p>&nbsp;</p> <p>Yeo說:&ldquo;當臨床試驗失敗時，亨廷頓舞蹈癥患者群體遭受了重創(chuàng)，主要原因是靶向特異性和毒性作用。&rdquo;&ldquo;但它們的終止只會重新激勵科學界尋找替代策略。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>楊的實驗室與約翰霍普金斯大學醫(yī)學博士、精神病學和行為科學教授段文珍合作，在小鼠身上進行臨床前測試。段和共同第一作者吳謙博士發(fā)現(xiàn)，該療法改善了HD小鼠模型的運動協(xié)調(diào)能力，減弱紋狀體退化并降低了毒性蛋白水平。這種改善持續(xù)了至少8個月，沒有不良反應(yīng)，對其他RNA分子的脫靶效應(yīng)也很小。</p> <p>&nbsp;</p> <p>合著者包括:Maya L. Gosztyla, Ryan J. Marina, Kari Lee, Krysten L. Jones, Megan Huang和Allison Li，都來自加州大學圣地亞哥分校;劉紅帥，姚敏敏，張創(chuàng)創(chuàng)，約翰霍普金斯大學;北京中醫(yī)藥大學陳家旭;以及加州大學歐文分校的查琳&middot;史密斯-蓋特和萊斯利&middot;m&middot;湯普森。</p> <p>&nbsp;</p> <p>這項研究的資金部分來自美國國立衛(wèi)生研究院(資助EY029166, NS103172,MH107367, AI132122, HG004659, HG009889, NS099397, NS124084, T32GM008666)，貝夫&middot;哈蒂格&middot;亨廷頓氏病基金會，NIH NS112654-03博士后獎學金，加州大學校長博士后獎學金，保羅&middot;艾倫基金會，中國留學基金委和中國國家自然科學基金(82174278和81973748)，遺傳性疾病基金會，NIH博士預(yù)科獎學金(NS111859)，國家科學基金會研究生研究獎學金(DGE-2038238)，肌強直性營養(yǎng)不良基金會博士研究獎學金，女性科學協(xié)會獎學金和Triton研究和尤里卡的體驗式學習獎學金!研究獎學金。</p> <p>&nbsp;</p> <p>披露:Gene Yeo是Jumpcode Genomics的科學顧問委員會成員，也是Locanabio和Eclipse BioInnovations的聯(lián)合創(chuàng)始人、董事會成員、科學顧問委員會成員、股權(quán)持有人和有償顧問。他也是新加坡國立大學的特聘客座教授。</p> <p>&nbsp;</p> <blockquote> <p>注：本文由院校官方新聞直譯，僅供參考，不代表指南者留學態(tài)度觀點。</p> </blockquote>