<p>香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院（港大醫(yī)學(xué)院）艾滋病研究所、臨床醫(yī)學(xué)學(xué)院微生物學(xué)系、臨床醫(yī)學(xué)學(xué)院外科學(xué)系及生物醫(yī)學(xué)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)共同完成一項(xiàng)綜合研究，發(fā)現(xiàn)一種程序性細(xì)胞死亡蛋白1 (PD-1) 亞型，命名為&Delta;42PD-1，在肝細(xì)胞癌（HCC）病人體內(nèi)具有抑制殺傷性T細(xì)胞（killer T cells）[1]的關(guān)鍵作用。此項(xiàng)具有全球突破性的研究，闡明了&Delta;42PD-1可以導(dǎo)致殺傷性T細(xì)胞的功能喪失，并揭示了靶向PD-1免疫檢查點(diǎn)療法(ICB)不足的分子機(jī)制。此外，團(tuán)隊(duì)在動(dòng)物模型的研究中發(fā)現(xiàn)，針對(duì)&Delta;42PD-1的抗體藥物便能抑制肝細(xì)胞癌的發(fā)展，與PD-1通路無關(guān)。該研究現(xiàn)已于頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《腸病學(xué)》上發(fā)表。</p> <p>&nbsp;</p> <p><strong><span class="h1">背景</span></strong></p> <p>肝細(xì)胞癌可占到中國國內(nèi)肝癌總數(shù)的92.3%[2]，不同的科學(xué)家均致力研究有效治療肝癌的方法。其中提出&ldquo;免疫檢查點(diǎn)療法&rdquo;（ICB)的學(xué)者獲得了2018年度的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)[3]，這療法使用靶向PD-1的抗體，例如免疫球蛋白抗體nivolumab以恢復(fù)殺傷性T細(xì)胞的能力，以達(dá)到治療目的。縱使ICB療法在部分癌癥病人中能引起有效持久的T細(xì)胞反應(yīng)，令部分病人延長了存活時(shí)間，有些甚至能治癒癌癥。不過，ICB治療對(duì)約80%的肝細(xì)胞癌病人并無效用[4]。因此，研究病人對(duì)ICB治療產(chǎn)生耐藥的原理有助于發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)，從而挽救更多的癌癥病人。</p> <p>&nbsp;</p> <p><strong><span class="h1">研究方法及結(jié)果</span></strong></p> <p>是項(xiàng)研究在未接受治療的肝細(xì)胞癌病人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一群只有&Delta;42PD-1表達(dá)但沒有PD-1表達(dá)的T細(xì)胞，可估到未接受治療病人殺傷性T細(xì)胞總數(shù)的71%以上。這些表達(dá)&Delta;42PD-1的T細(xì)胞具有腫瘤浸潤特性，與肝癌的嚴(yán)重程度呈正比。此外，表達(dá)&Delta;42PD-1 T細(xì)胞的功能狀態(tài)相比表達(dá)PD-1 的T細(xì)胞更差。而且，用靶向PD-1的抗體（nivolumab）治療甚至?xí)黾颖磉_(dá)&Delta;42PD-1的T細(xì)胞數(shù)量，這個(gè)現(xiàn)象在肝細(xì)胞癌病人的腫瘤發(fā)展中尤其明顯。表達(dá)&Delta;42PD-1 的T細(xì)胞通過TLR4 (Toll-like receptors 4) 相關(guān)的炎癥反應(yīng)信號(hào)通路，促使肝癌惡化。團(tuán)隊(duì)在擬人化的小鼠模型上，以靶向&Delta;42PD-1的抗體通過阻斷&Delta;42PD-1-TLR4通路、減少腫瘤內(nèi)表達(dá)&Delta;42PD-1的T細(xì)胞、并增加殺傷性T細(xì)胞腫瘤浸潤，從而抑制肝癌生長。這些發(fā)現(xiàn)提供的科學(xué)數(shù)據(jù)，不僅解釋對(duì)PD-1 ICB免疫檢查點(diǎn)療法產(chǎn)生耐藥的原理及低效治療率，更確定了靶向&Delta;42PD-1的特異抗體可以成為嶄新的一種肝細(xì)胞癌免疫治療藥物。</p> <p>&nbsp;</p> <p><strong><span class="h1">研究意義</span></strong></p> <p>這次研究為&Delta;42PD-1作為治療肝細(xì)胞癌及其他相關(guān)癌癥的新靶點(diǎn)提供了科學(xué)依據(jù)，并有望將&Delta;42PD-1抗體藥物在人體的臨床測(cè)試后，應(yīng)用于肝細(xì)胞癌及其他人類癌病的免疫治療上。</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;我們是世界上第一個(gè)發(fā)現(xiàn)&Delta;42PD-1的研究團(tuán)隊(duì)。&rdquo;領(lǐng)導(dǎo)是次研究的港大醫(yī)學(xué)院艾滋病研究所所長、臨床醫(yī)學(xué)學(xué)院微生物學(xué)系教授陳志偉教授表示：&ldquo;此研究不僅揭示了T細(xì)胞上的&Delta;42PD-1同時(shí)具有抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)及促進(jìn)癌變的雙重特性，而且發(fā)現(xiàn)了一種有望用于肝細(xì)胞癌治療的抗體藥物。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>港大醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)學(xué)院外科學(xué)系萬鈞教授表示：&ldquo;除了肝細(xì)胞癌的免疫治療之外，&Delta;42PD-1抗體也有望應(yīng)用于肝臟移植后阻止肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)及移植排斥的治療藥物。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p><strong><span class="h1">關(guān)于研究團(tuán)隊(duì)</span></strong></p> <p>本研究由港大醫(yī)學(xué)院艾滋病研究所所長、臨床醫(yī)學(xué)學(xué)院微生物學(xué)系教授陳志偉教授領(lǐng)導(dǎo)。港大醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)學(xué)院外科學(xué)系萬鈞教授及艾滋病研究所及臨床醫(yī)學(xué)學(xué)院微生物學(xué)系研究助理教授譚志武博士為共同通訊作者。參與研究的作者包括港大醫(yī)學(xué)院艾滋病研究所及臨床醫(yī)學(xué)學(xué)院微生物學(xué)系趙美森、周冬燕博士、殷智榮、關(guān)嘉怡、黃亦駿博士、李欣、劉利博士；港大醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)學(xué)院外科學(xué)系楊新祥博士、張丹圖醫(yī)生、王玥文博士、朱繼業(yè)博士、盧寵茂教授；港大醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)學(xué)院岳明博士、宋又強(qiáng)博士；香港中文大學(xué)陳永鴻醫(yī)生、周京穎博士、杜家輝教授、鄭詩樂教授及陳林教授。</p> <p>&nbsp;</p> <p><strong><span class="h1">鳴謝</span></strong></p> <p>本研究得到以下基金支持：香港研究資助局研究基金（陳志偉教授：主題研究計(jì)劃T11-706/18-N，優(yōu)配研究金 17115818, 17104919；萬鈞教授：主題研究計(jì)劃T12-703/19-R；張丹圖醫(yī)生：優(yōu)配研究金17121219）、香港特別行政區(qū)政府醫(yī)務(wù)衛(wèi)生局醫(yī)療衛(wèi)生研究基金（03142666，04151266 ，05162326）。陳志偉教授團(tuán)隊(duì)部分資助來自香港創(chuàng)新科技署Health@InnoHK。</p> <p>&nbsp;</p> <blockquote> <p>注：本文由院校官方新聞直譯，僅供參考，不代表指南者留學(xué)態(tài)度觀點(diǎn)。</p> </blockquote>